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衰老是自然界的常見現(xiàn)象，伴隨著生命周期中遺傳損傷的累積，以及DNA損傷和修復之間失衡導致的基因突變。在這個衰老過程中，身體中的每個細胞和器官都會出現(xiàn)一定程度的功能衰退或惡化。例如，隨著年齡的增長，皮膚失去彈性，傷口愈合的速度比童年時要慢，骨折時需要更長的時間才能愈合。簡而言之，受損組織或器官的再生能力降低是衰老的最顯著特征。

1、人體衰老的特征

人體衰老過程中出現(xiàn)9個特征：基因組不穩(wěn)定性、端粒縮短、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失、營養(yǎng)吸收能力下降、線粒體異常、細胞衰老、干細胞耗竭、細胞通訊的改變。衰老是一個動態(tài)的過程，漸進的、多步驟的、最終不可逆的。

成體干細胞存在于人體的不同組織中，為器官提供生長和再生能力，維持體內(nèi)平衡。人體組織的再生能力取決于成體干細胞取代受損組織或細胞的能力和潛能，因此，干細胞的衰老會影響整體的衰老。

2、造血干細胞的衰老

干細胞研究始于1963年，Lou Siminovitch團隊建立了檢測造血干細胞的方法，并在小鼠的骨髓中發(fā)現(xiàn)了造血干細胞（HSC）。

免疫衰老

骨髓中的HSC分化產(chǎn)生整個免疫系統(tǒng)的免疫細胞。免疫系統(tǒng)的衰老，根源在于HSC的老化。造血系統(tǒng)的老化表現(xiàn)為適應性免疫系統(tǒng)和先天免疫系統(tǒng)的功能衰退，這種免疫細胞的衰老導致對病原微生物的高度易感性、疫苗接種的低效，以及對自身免疫和血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)展的易感性增加。通過T細胞和B細胞共缺陷小鼠移植HSC的實驗，證明機體衰老時免疫系統(tǒng)的表型和功能變化主要是HSC在衰老過程中功能變化的結(jié)果，并且在很大程度上獨立于胸腺的功能。

衰老細胞產(chǎn)生促炎介質(zhì)和蛋白酶等衰老相關分泌表型（Senes-Cence-associated Secretory Phenotype, SASP ），可以消除不需要的細胞，導致發(fā)育和生理上必要組織的重建。然而， 如果SASP的促炎信號和炎癥過程沒有得到調(diào)控，可能會促進病理性炎癥，導致血管炎癥、動脈粥樣硬化炎癥等。巨噬細胞對清除衰老細胞也必不可少。與年齡相關的微環(huán)境變化會改變組織內(nèi)的巨噬細胞功能，表現(xiàn)出與年齡相關的吞噬能力和抗原遞呈能力降低。

造血干細胞的衰老機制

大多數(shù)HSC在動態(tài)平衡狀態(tài)下是靜止的，很少進行周期自我更新或分化為子代的細胞。隨著每一次細胞分裂，HSC分化為血細胞的潛能下降，潛能降低的子代造血祖細胞數(shù)量增加，以彌補單個細胞功能的喪失。HSC自身的大量增殖會導致HSC的耗竭，而靜息狀態(tài)有利于維持HSC的功能和年輕態(tài)干性。

HSC老化與隨機DNA損傷的積累有關。老化的HSC內(nèi)線粒體產(chǎn)生活性氧（ROS）不斷積累，產(chǎn)生遺傳毒性代謝物，進而積累了更多DNA損傷。線粒體自噬能清除過多的ROS，但衰老的HSC表現(xiàn)自噬水平受損，不能有效清除ROS。同時，長期積累的增殖壓力也導致DNA復制效率低下和轉(zhuǎn)錄抑制；p16的激活表達作為細胞衰老的另一個影響因素，研究發(fā)現(xiàn)對體內(nèi)穩(wěn)態(tài)HSC的影響很小。

造血干細胞的衰老表現(xiàn)

隨著年齡的增加， 髓性HSC群體的擴大，在整個老年HSC池中占據(jù)主導地位。HSC的衰老，主要表現(xiàn)：一是B細胞產(chǎn)量隨著年齡的增長顯著減少，B細胞譜系的多樣性隨抗體親和力降低和類別轉(zhuǎn)換受損而降低；二是新生T細胞的產(chǎn)生隨年齡的增長而下降，部分原因是胸腺退化；三是NK細胞顯示細胞毒作用和細胞因子分泌減少；四是髓系細胞數(shù)量增加，但其功能降低， 例如，中性粒細胞對刺激的遷移減少，巨噬細胞的吞噬活性降低；五是后期紅細胞生成減少。

臨床上，這些變化可能通過增加感染、惡性腫瘤和自身免疫率而增加老年人的發(fā)病率和死亡率。由于炎癥和衰老都可能增加白血病發(fā)生的風險，消除不需要的炎癥衰老因子是保持HSC和免疫功能的潛在途徑，從而防止造血功能下降和惡性克隆的出現(xiàn)。

3、間充質(zhì)干細胞的衰老

人和小鼠一旦出生后，骨髓里面的MSCs的含量持續(xù)下降，雖然身體機能在青春期達到巔峰，但是對于骨髓MSCs來說，MSCs出道面世即是顛峰！

間充質(zhì)干細胞衰老的表現(xiàn)

形態(tài)學表現(xiàn)。間充質(zhì)干細胞（MSCs）經(jīng)過一定數(shù)量的細胞分裂后進入衰老，其形態(tài)學特征是細胞形態(tài)變大、不規(guī)則， 最終停止增殖， 而不適當?shù)呐囵B(yǎng)條件明顯加速了這一過程。老化的MSCs降低了多項分化潛能和組織修復所需的生長因子的產(chǎn)生。衰老和氧化應激可顯著增加骨髓細胞外小泡的miR-183-5p載量， 導致細胞增殖減少、成骨分化減少，并通過降低血紅素加氧酶-1（Hmox1）活性介導MSCs衰老。隨著年齡的增長，MSC表現(xiàn)在細胞質(zhì)量、分化能力和遷移能力的下降。與年輕供者分離的細胞相比，老年的MSCs還表現(xiàn)出衰老的其他特征，比如活力、增殖和分化能力的降低。因此，有研究發(fā)現(xiàn)老年MSCs的臨床治療效果欠佳。

臨床表現(xiàn)。衰老的MSCs表現(xiàn)出克隆和增殖能力降低，分化潛能偏向脂肪生成而減弱了成骨生成。在體內(nèi)，MSCs衰老意味著成骨能力降低，從而導致與年齡相關的疾病，如骨質(zhì)疏松癥。因此，MSCs老化被認為是骨折愈合隨年齡增長而受損的原因。這也部分解釋了為何老年人容易出現(xiàn)骨質(zhì)酥松癥，為何老年骨髓中的脂肪細胞增多。

間充質(zhì)干細胞的衰老機制

MSC隨年齡增長的衰老表現(xiàn)為增大、端粒縮短或p53/p21介導的DNA損傷堆積、DNA甲基化或組蛋白乙?；軗p、ROS和一氧化氮（NO）水平升高。氧化還原控制在MSC衰老過程中起著核心作用。在穩(wěn)態(tài)中，MSC普遍進行糖酵解，且有ROS水平較低，隨著MSC 不斷復制，ROS大量產(chǎn)生， 導致MSC細胞大分子損傷，參與的細胞通路包括p53、FOXO1、2Nrf2、microRNAs（miRNAs）和長非編碼RNAs（LncRNAs）。

骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）。骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）數(shù)量自個體出生后就持續(xù)下降，人體機能在青春期達到巔峰，但BM-MSC出道面世即是顛峰。BM-MSC的數(shù)量隨著年齡的增長而下降，導致不能有效地促進組織祖細胞的更新，BM-MSC數(shù)量減少，衰老標志物（ROS、p21、p53）增加。來自不同年齡捐贈者的BM-MSC的EV在其含量和免疫特征方面顯示出顯著的年齡差異。在小鼠模型中，來自年輕MSC的胞外囊泡（EVs）含有更高水平的自噬相關mRNA和sirtuins， 能使得衰老的HSC顯示出恢復的功能和活力。相反， 來自老年捐贈者的BM-MSC釋放衰老相關分泌表型（SASP），促進了HSC的炎癥狀態(tài)而導致年輕HSC的功能損害。

脂肪間充質(zhì)干細胞。肥胖者脂肪間充質(zhì)干細胞由于氧化和代謝應激，導致線粒體形狀和數(shù)量的變化，導致特定的DNA甲基化、DNA損傷、端?？s短、增殖和干性減少（NANOG、SOX2和OCT4表達減少），凋亡和衰老增加，而影響脂肪MSC細胞的脂肪生成、炎癥和免疫抑制等功能特性。但，皮下、內(nèi)臟等不同部位來源的脂肪MSC出現(xiàn)功能特性不同程度差異。此外，年齡依賴性的脂肪生成增加，可能通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ2（PPAR-γ2）和CCAAT/增強子結(jié)合蛋白（CCAAT/EBP）而導致SASP狀態(tài)。

4、未來展望

長壽是人類的終極目標，而長壽意味著要對抗衰老。有文章指出，目前有9種延緩衰老的干預手段，即干細胞治療、消炎藥物和血清年輕因子、減少損傷細胞、增強端粒酶活性、表觀遺傳學藥物、激活機體監(jiān)視和蛋白降解系統(tǒng)、飲食限制、線粒體自噬、清除衰老細胞。

老化的體內(nèi)環(huán)境會抑制成體干細胞的功能和潛力，干細胞可能會感受到受損體細胞釋放的線粒體，并啟動自身對損傷的適應性修復反應，做出應答。值得慶幸的是，輸注一定健康的干細胞可以延緩機體的衰老。

輸入的干細胞在體內(nèi)凋亡后產(chǎn)生的凋亡小體會刺激體內(nèi)內(nèi)源性干細胞的增殖更新，使得骨髓中的干細胞恢復到年輕態(tài)。雖然干細胞老化的關鍵調(diào)節(jié)因子仍未完全確定，但其可以作為對抗年齡相關疾病和機體衰老的治療靶點。干細胞在體內(nèi)的老化會影響組織和器官功能，同時隨機體老化也會引起體內(nèi)干細胞的老化。