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3、干細(xì)胞臨床試驗(yàn)注意事項(xiàng)

新藥臨床試驗(yàn)（Investigational New Drug，簡(jiǎn)稱IND）申請(qǐng)：在臨床前試驗(yàn)完成后，新藥注冊(cè)受理前召開藥品審評(píng)中心與注冊(cè)申請(qǐng)人溝通會(huì)議，然后向CDE提請(qǐng)一份IND。

提出的IND需包括以下內(nèi)容：先期的體外試驗(yàn)結(jié)果，體內(nèi)的作用機(jī)制，藥理、藥效研究結(jié)果，安全性研究結(jié)果，后續(xù)研究的適應(yīng)癥和臨床方案等，臨床評(píng)價(jià)包括安全性、有效性評(píng)價(jià)，臨床研究風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)急控制預(yù)案。

同時(shí)根據(jù)需要，所用干細(xì)胞種子庫(kù)、半成品及成品在相關(guān)檢定機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。IND需得到審核部門的審核和批準(zhǔn)，審評(píng)機(jī)構(gòu)自受理之日起60個(gè)工作日后，沒有給出否定或質(zhì)疑的審查意見即視為同意，申請(qǐng)人可按照遞交的方案開展臨床試驗(yàn)。

新藥臨床試驗(yàn)需要遵循赫爾辛基宣言倫理原則、《新藥審批辦法》、《新藥審批辦法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》中國(guó)/WHO/ICH GCP 指導(dǎo)原則、CDE注冊(cè)要求/新藥臨床研究指導(dǎo)原則。

臨床試驗(yàn)是針對(duì)人類進(jìn)行的、在健康志愿者和患病患者身上進(jìn)行的試驗(yàn)，目的是在人類中建立藥物實(shí)體的安全性和有效性。細(xì)胞制品的臨床分為早期臨床試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)，取代傳統(tǒng)藥物的 I-III 期臨床試驗(yàn)。

早期臨床試驗(yàn)主要目的安全性，次要目的有效性，藥代動(dòng)力學(xué)研究單次與多次給藥細(xì)胞活力、增殖、分化、分布、遷移，預(yù)期存活時(shí)間及生物學(xué)功能，是否長(zhǎng)期存在或持久作用等；概念驗(yàn)證試驗(yàn)（Proof-of-concept, POC）應(yīng)考慮短期效應(yīng)與長(zhǎng)期結(jié)局，劑量探索（dose finding）試驗(yàn)包括起始劑量、有效劑量、最大耐受劑量等；

確證性臨床試驗(yàn)，由于研究目的和研究問題的不同，而可能包含多個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目，考慮細(xì)胞活性持續(xù)時(shí)間，遲發(fā)安全性要開展長(zhǎng)期隨訪，持續(xù)監(jiān)測(cè)安全性與藥理活性，長(zhǎng)期有效性及充分暴露安全性，長(zhǎng)期安全性監(jiān)測(cè)失效、感染、免疫原性、免疫抑制、惡性轉(zhuǎn)化等風(fēng)險(xiǎn)。

通過兩個(gè)階段的臨床試驗(yàn)，新藥開發(fā)機(jī)構(gòu)將分析所有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如果數(shù)據(jù)能夠成功證明藥物的安全性和有效性，機(jī)構(gòu)將向藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)提出新藥申請(qǐng)。一旦藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了干細(xì)胞新藥申請(qǐng)，此款干細(xì)胞新藥就可以被醫(yī)師用于處方。

新藥上市與上市后再評(píng)價(jià)：GMP設(shè)施建設(shè)，產(chǎn)品生產(chǎn)驗(yàn)證，新藥臨床應(yīng)用安全性數(shù)據(jù)追蹤與分析。

4、干細(xì)胞制品開發(fā)流程

干細(xì)胞藥物包括分離后不需擴(kuò)增和需要擴(kuò)增兩種形式的制品。

分離后不需擴(kuò)增的制品（如臍帶血造血干細(xì)胞），在細(xì)胞分離后就可直接獲得終產(chǎn)品，此類產(chǎn)品目前國(guó)家按第三類醫(yī)療技術(shù)管理。而此類產(chǎn)品在國(guó)外已經(jīng)有按藥物申報(bào)的先例，并獲得FDA的NDA批準(zhǔn)。

需要擴(kuò)增的干細(xì)胞藥物，由于需要較多的體外操作，對(duì)其安全性評(píng)價(jià)將是重點(diǎn)。國(guó)內(nèi)尚無被批準(zhǔn)的干細(xì)胞藥物。以下為需要擴(kuò)增的間充質(zhì)干細(xì)胞藥物開發(fā)流程：

參照國(guó)際干細(xì)胞指南和國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，對(duì)供者篩查、樣本采集、分離、純化、誘導(dǎo)、入庫(kù)篩選以及所涉及的人員、設(shè)備設(shè)施、原輔材料、環(huán)境、操作程序進(jìn)行規(guī)范，建立干細(xì)胞庫(kù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，為干細(xì)胞供試品制備提供臨床級(jí)種子來源。

參考質(zhì)控指標(biāo)包括：細(xì)胞鑒別、個(gè)體DNA指紋圖譜、細(xì)胞HLA分型、多向分化潛能、細(xì)胞純度、染色體核型分析、端粒酶活性和致瘤性。其中，生物活性檢測(cè)包括總細(xì)胞數(shù)和活細(xì)胞數(shù)，細(xì)胞活力和效力檢測(cè)。外來因子檢測(cè)細(xì)菌、真菌、支原體、病毒（HIV-1、乙型肝炎、丙型肝炎、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等），以及相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，若使用抗生素殘留也應(yīng)進(jìn)行測(cè)試，

建立干細(xì)胞的大規(guī)模培養(yǎng)、誘導(dǎo)分化、細(xì)胞制品制備、冷凍貯存、冷鏈傳輸、臨床配制等工藝。

依照GMP要求，質(zhì)量保證將貫穿細(xì)胞制備的整個(gè)流程，制定標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOPs）對(duì)所涉及的人員、設(shè)備設(shè)施、原輔材料、環(huán)境、操作程序進(jìn)行規(guī)范。工藝穩(wěn)定后開展工藝驗(yàn)證，制備連續(xù)10批以上符合標(biāo)準(zhǔn)的供試品。供試品制備能力為每批數(shù)十個(gè)臨床劑量，為細(xì)胞制品質(zhì)量評(píng)價(jià)提供均一、穩(wěn)定的供試品。

針對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療目標(biāo)疾病，開展分子水平、細(xì)胞水平、動(dòng)物水平研究，設(shè)置從供者篩查到臨床回輸放行全過程的質(zhì)量控制點(diǎn)、安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)、功能性檢測(cè)指標(biāo)等，建立實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞形態(tài)、生物標(biāo)志物、細(xì)胞純度、細(xì)胞活率、倍增時(shí)限、細(xì)胞世代、傳代穩(wěn)定性、遷移能力、分化能力、異常免疫反應(yīng)、成瘤能力、生物學(xué)效力開展評(píng)估，建立分析測(cè)試方法并進(jìn)行驗(yàn)證。

評(píng)估體外過程對(duì)于生物學(xué)功能、免疫原性、基因組穩(wěn)定性等方面的影響，確定限定傳代代次。

參照《中國(guó)藥典》（第三部）形式制定《供臨床用間充質(zhì)干細(xì)胞制造與檢定規(guī)程（草案）》，實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞供者篩查、入庫(kù)篩查、過程質(zhì)量控制、中間品檢測(cè)、半成品檢測(cè)、細(xì)胞制品檢測(cè)及原輔材料檢測(cè)功能。

根據(jù)干細(xì)胞制劑類型、適應(yīng)癥和給藥途徑建立動(dòng)物評(píng)價(jià)模型，結(jié)合體外細(xì)胞學(xué)研究數(shù)據(jù)開展低/高代次和限定代次的干細(xì)胞制劑的組織分布、遷移、歸巢、定植和分化、轉(zhuǎn)歸，致/促/抑瘤試驗(yàn)、免疫原性和免疫毒性試驗(yàn)，溶血實(shí)驗(yàn)、過敏試驗(yàn)、毒性試驗(yàn)，特殊安全性試驗(yàn)，有效性試驗(yàn)等，對(duì)安全性指標(biāo)、生物學(xué)效力參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)估。

相關(guān)動(dòng)物種群中，對(duì)局部和全身毒性反應(yīng)進(jìn)行識(shí)別、鑒定、量化其毒性/活性的靶器官和部位，確認(rèn)急/慢性毒性的可逆性及量效關(guān)系，研究DNA相互作用、組織兼容性、分泌物質(zhì)、病毒復(fù)制能力、插入突變、致癌基因等。

人體應(yīng)用時(shí)，安全劑量及劑量遞增方案的建議，識(shí)別臨床監(jiān)測(cè)參數(shù)，建議病人的入組標(biāo)準(zhǔn)，建議主要與次要臨床終點(diǎn)。

早期臨床試驗(yàn)，是首次在人體進(jìn)行的的臨床試驗(yàn)。其研究目的是了解藥物的安全性，確定有效的劑量范圍/最小有效劑量（MED），確定藥物的適應(yīng)癥/最佳劑量，對(duì)藥物的療效進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，并建立與安慰劑或者對(duì)照相比的有效性和安全性，觀察人體對(duì)新藥的耐受程度以及研究藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。

早期臨床試驗(yàn)最低病例數(shù)是20-30例，總體一般不超過100例。通常采用藥物遞增研究，估計(jì)在達(dá)到病人不能接受的毒性前的最大劑量（MTD）。

確證性臨床試驗(yàn)，通常是隨機(jī)、雙盲、對(duì)照（安慰劑/陽(yáng)性對(duì)照）的多中心、大規(guī)模的驗(yàn)證性研究。其研究目的是確認(rèn)新藥對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的療效和安全性，藥品試驗(yàn)總體須在300例以上，必須提供有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的療效的證據(jù)。產(chǎn)品上市后，仍需要在“真實(shí)世界”環(huán)境下繼續(xù)評(píng)價(jià)干細(xì)胞新藥的風(fēng)險(xiǎn)和安全性以及其風(fēng)險(xiǎn)效益。

文末小結(jié)

 新藥從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段，通常被稱為新藥的“死亡之谷”。新藥開發(fā)是一個(gè)長(zhǎng)期復(fù)雜的過程，資金密集、人才密集，成功率低，風(fēng)險(xiǎn)巨大。我國(guó)目前還未有干細(xì)胞藥物被批準(zhǔn)上市銷售，但已經(jīng)有一些機(jī)構(gòu)已經(jīng)申報(bào)干細(xì)胞藥物，并獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

隨著《臨床干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》與《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》等文件出臺(tái)，國(guó)家干細(xì)胞臨床研究專家委員會(huì)成立，干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)及研究項(xiàng)目啟動(dòng)備案工作。規(guī)范干細(xì)胞臨床研究有助于為干細(xì)胞藥物適應(yīng)癥選擇提供概念性驗(yàn)證（PoC），減小藥物開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。