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嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法利用經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞來治療某些類型的癌癥，但是由于較差的腫瘤浸潤(rùn)、功能衰竭和抗原匱乏，CAR-T細(xì)胞在治療實(shí)體瘤時(shí)經(jīng)常遭遇挑戰(zhàn)，它們的療效受到限制。

CAR-T細(xì)胞需要識(shí)別癌細(xì)胞上的特定靶標(biāo)來殺死它們。然而，癌細(xì)胞并不總是攜帶特異性的靶標(biāo)，或者它們找到了隱藏靶標(biāo)的方法，從而免受CAR-T細(xì)胞的攻擊。遞送模式識(shí)別受體激動(dòng)劑是提高免疫功能的一種策略，然而，將這些激動(dòng)劑靶向到免疫細(xì)胞是具有挑戰(zhàn)性的，而且在癌細(xì)胞中脫靶信號(hào)可能是有害的。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)作為一種自然發(fā)生的激活RIG-I/MDA5信號(hào)的內(nèi)源性RNA，RN7SL1可以激活身體自身的天然T細(xì)胞，以尋找逃避CAR-T細(xì)胞識(shí)別的癌細(xì)胞。這可能有助于改善治療實(shí)體瘤的努力，畢竟實(shí)體瘤占人類癌癥的大多數(shù)。相關(guān)研究結(jié)果于2021年8月30日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“The immunostimulatory RNA RN7SL1 enables CAR-T cells to enhance autonomous and endogenous immune function”。

論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)教授Andy J. Minn博士說，“CAR-T細(xì)胞通常就像沒有后援的孤獨(dú)士兵。然而，如果給予正確的工具，它們可以啟動(dòng)身體自身的免疫系統(tǒng)，并幫助它們對(duì)付單獨(dú)使用CAR-T細(xì)胞所遺漏的癌細(xì)胞?！?/span>

第一種工具是一種稱為RN7SL1的內(nèi)源性RNA。當(dāng)由CAR-T細(xì)胞遞送給腫瘤時(shí)，RN7SL1模擬了病毒RNA。RN7SL1被部署在CAR-T細(xì)胞釋放的胞外囊泡中并選擇性地轉(zhuǎn)移到先天免疫細(xì)胞中，并激活RIG-I/MDA5信號(hào)。就像病毒感染后，作為身體免疫系統(tǒng)的一個(gè)分支，先天免疫細(xì)胞在看到CAR-T細(xì)胞遞送的RN7SL1后被激活。這些先天免疫細(xì)胞如今可以刺激身體的T細(xì)胞，動(dòng)員它們加入對(duì)癌癥的攻擊。然而，與CAR-T細(xì)胞一樣，身體的天然T細(xì)胞也需要在癌細(xì)胞上找到一種靶標(biāo)來識(shí)別和攻擊。因此，CAR-T細(xì)胞提供的第二種工具是外來抗原，這些外來抗原被“涂抹”在癌細(xì)胞的表面，本質(zhì)上標(biāo)志著它們被天然的T細(xì)胞殺死。

這些作者利用小鼠模型表明，用這種一箭雙雕的方式武裝CAR-T細(xì)胞，招募身體自身的免疫系統(tǒng)，可以防止腫瘤復(fù)發(fā)，即使許多癌細(xì)胞不能被單獨(dú)的CAR-T細(xì)胞識(shí)別和殺死。因此，對(duì) CAR-T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使之遞送RN7SL1和外來抗原，可能有助于打擊實(shí)體瘤逃避CAR-T細(xì)胞的常見方式，從而增強(qiáng)療效。

此外，與其他RNA激動(dòng)劑不同，CAR-T細(xì)胞遞送的RN7SL1限制了髓樣抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）的產(chǎn)生，減少了髓樣細(xì)胞中的TGFB表達(dá)，并促進(jìn)了具有共刺激功能的樹突細(xì)胞（DC）亞群。

除了幫助招募身體的天然免疫系統(tǒng)外，這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，RN7SL1可以改善CAR-T細(xì)胞本身的功能。表達(dá)RN7SL1的CAR-T細(xì)胞有額外的優(yōu)勢(shì)，即持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，能更好地浸潤(rùn)腫瘤，更少地出現(xiàn)功能衰竭，并能保持更大的抗腫瘤功能。RN7SL1促進(jìn)CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增和效應(yīng)記憶T細(xì)胞分化。

因此，內(nèi)源性效應(yīng)記憶T細(xì)胞和腫瘤特異性T細(xì)胞在數(shù)量上會(huì)擴(kuò)大，從而也可殺死發(fā)生CAR識(shí)別的靶抗原丟失的實(shí)體瘤。在內(nèi)源性免疫力提高的支持下，CAR-T細(xì)胞如今可以與RN7SL1一起共同部署外來的多肽抗原，以提高療效，即使在異質(zhì)性腫瘤缺乏足夠的新抗原的情況下。

論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)系免疫治療教授、細(xì)胞免疫療法中心主任、帕克癌癥免疫療法研究所主任Carl H. June博士說，“同時(shí)采用CAR-T細(xì)胞、增強(qiáng)內(nèi)源性T細(xì)胞功能和對(duì)抗常見抑制機(jī)制的策略可能提供有效的組合方法來改善實(shí)體瘤反應(yīng)。”