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引言

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，大腦中的“清潔工”——小膠質(zhì)細(xì)胞，竟然與阿爾茲海默癥有著千絲萬縷的聯(lián)系。這項(xiàng)研究發(fā)表在Nature雜志上，研究表明，阿爾茨海默病的根本原因可能是小膠質(zhì)細(xì)胞中的脂肪堆積。脂質(zhì)加工運(yùn)輸相關(guān)基因——APOE，尤其是APOE4，與阿爾茨海默病的小膠質(zhì)細(xì)胞中脂滴異常積累密切相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)可能為阿爾茨海默病的預(yù)防和治療開辟了全新道路。近年來，越來越多的研究人員將阿爾茲海默病的治療靶點(diǎn)放到免疫細(xì)胞身上，包括NK細(xì)胞、B細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞有助于緩解阿爾茲海默癥的疾病進(jìn)展。這些研究結(jié)果為阿爾茲海默癥的治療帶來了新思路。

全球老齡化的浪潮一浪高過一浪，而阿爾茨海默病這個(gè)“老年記憶小偷”也越發(fā)囂張，發(fā)病率年年攀升。這個(gè)困擾無數(shù)家庭和醫(yī)學(xué)界的難題，近日有了新突破！科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，大腦中的“清潔工”——小膠質(zhì)細(xì)胞，竟然與阿爾茲海默癥有著千絲萬縷的聯(lián)系。

這些免疫細(xì)胞原本負(fù)責(zé)清理大腦中的廢棄物，但現(xiàn)在卻發(fā)現(xiàn)它們內(nèi)部堆積了很多的“脂肪球”，也就是脂滴。在過去幾十年里，主流觀點(diǎn)認(rèn)為阿爾茨海默病的病因是β-淀粉樣蛋白（Aβ）、Tau蛋白沉積造成神經(jīng)元大量死亡。因此這一發(fā)現(xiàn)讓人大跌眼鏡，難道阿爾茲海默癥的真相就隱藏在小膠質(zhì)細(xì)胞的小小脂肪堆里？

Nature發(fā)文：

小膠質(zhì)細(xì)胞中的脂肪堆積，或是阿爾茲海默癥的根本原因？

2024年3月13日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Tony Wyss-Coray團(tuán)隊(duì)在頂級學(xué)術(shù)期刊《Nature》上發(fā)表了一篇重磅研究論文“APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia”[1]。他們的目光緊緊鎖定了APOE基因這位“嫌疑犯”。APOE基因就像個(gè)“快遞小哥”，負(fù)責(zé)把脂滴運(yùn)送到腦細(xì)胞里。其中APOE4/E4和APOE4/E3這兩種分型特別容易引起阿爾茨海默病的注意。研究團(tuán)隊(duì)決定深挖APOE變異的秘密，看看它是否會增加阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

首先，他們收集了阿爾茨海默病患者的腦組織樣本。通過單細(xì)胞測序，他們發(fā)現(xiàn)了一種名叫ACSL1的脂滴相關(guān)酶，這家伙可以讓脂滴更容易進(jìn)入腦細(xì)胞。ACSL1在APOE4基因攜帶者的腦細(xì)胞里特別活躍，而且，在APOE4/4基因型的阿爾茨海默病患者中，ACSL1陽性的小膠質(zhì)細(xì)胞簡直多如牛毛（圖1）。

圖1  AD-APOE3/3受試者和AD-APOE4/4受試者人額葉皮層的代表性免疫熒光圖像，小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物IBA1（綠色）、ACSL1（紅色）和DAPI（藍(lán)色）[1]

接下來，研究團(tuán)隊(duì)又在多能干細(xì)胞來源的小膠質(zhì)細(xì)胞（iMG）中讓β-淀粉樣蛋白（Aβ）這個(gè)壞東西過量表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)Aβ以APOE依賴的方式，誘導(dǎo)ACSL1表達(dá)，此外竟然還促進(jìn)了甘油三酯合成和脂滴積累（圖2）。那些攜帶APOE4或APOE3基因的人，Aβ會讓他們的腦細(xì)胞堆積更多的脂肪。

更糟糕的是，這些富含脂滴的小膠質(zhì)細(xì)胞還會以APOE依賴的方式導(dǎo)致Tau蛋白磷酸化和神經(jīng)毒性，讓患者病情雪上加霜（圖3）。

圖2  iMG在fAβ激發(fā)后增加ACSL1和甘油三酯脂質(zhì)合成[1]

圖3  小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)退行性變中的擬議作用示意圖[1]

總的來說，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，APOE4基因型就像個(gè)“壞向?qū)А?，引?dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞走向一個(gè)破壞性的脂滴積累狀態(tài)。一旦遇到β-淀粉樣蛋白這樣的“壞分子”，小膠質(zhì)細(xì)胞就會變得更加具有破壞性，加劇阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展。

小膠質(zhì)細(xì)胞：

只屬于中樞神經(jīng)的免疫細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglia）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有的免疫細(xì)胞，它們具有分枝狀的形態(tài)，通常被稱為“靜息小膠質(zhì)細(xì)胞”。

小膠與巨噬細(xì)胞在功能上有許多相似之處，比如能夠吞噬異物和死細(xì)胞，并釋放趨化因子和細(xì)胞因子，參與免疫反應(yīng)和修復(fù)損傷部位，這些活動對于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。小膠質(zhì)細(xì)胞還可以參與神經(jīng)元數(shù)量的調(diào)控，通過促進(jìn)神經(jīng)元的存活或啟動神經(jīng)元發(fā)生程序性死亡來維持神經(jīng)元的數(shù)量平衡。

在形態(tài)上，小膠質(zhì)細(xì)胞會根據(jù)外部環(huán)境顯著地改變形態(tài)。通常，靜息型小膠質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)為小細(xì)胞體延伸出細(xì)長突起的形態(tài)。當(dāng)它們感知到神經(jīng)損傷時(shí)會被激活，細(xì)胞體增大，突起收縮，從而變成類似于巨噬細(xì)胞的阿米巴型。這種形態(tài)變化反映了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化狀態(tài)，與其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能密切相關(guān)。

小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著重要的角色，既參與維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)，也可能在特定情況下加劇疾病惡化。因此，對于小膠質(zhì)細(xì)胞的研究和調(diào)控在神經(jīng)退行性疾病的治療中具有重要的意義。

新研究熱點(diǎn)：

利用免疫細(xì)胞來治療老年癡呆

Aβ在阿爾茨海默病患者的大腦中堆積起來，就像一堆垃圾，而小膠質(zhì)細(xì)胞就像清潔工人，努力吞噬這些垃圾，幫助抑制病情。

但小膠質(zhì)細(xì)胞有時(shí)候也會“叛變”。它們在吞噬過程中釋放出的細(xì)胞因子和活性氧物質(zhì)，就像是給阿爾茨海默病火上澆油，讓病情變得更糟。所以，小膠質(zhì)細(xì)胞就像個(gè)雙刃劍，既能幫忙也能添亂，在阿爾茨海默病的發(fā)展中扮演著復(fù)雜的角色。

鑒于小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病中的這種雙重角色，現(xiàn)在研究人員正在努力尋找干預(yù)辦法，要么加強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的“清潔”能力，讓它更好地吞噬Aβ；要么抑制它的“叛變”行為，減少它釋放的有害物質(zhì)?？傊?，小膠質(zhì)細(xì)胞是一個(gè)關(guān)鍵的靶點(diǎn)，研究它能為阿爾茨海默病的治療帶來新的希望。

除了小膠質(zhì)細(xì)胞，近年來越來越多的研究人員將阿爾茲海默病的治療放在更多的免疫細(xì)胞上，例如，新的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，NK免疫細(xì)胞有望成為阿爾茲海默癥的新型療法。在一項(xiàng) 1 期臨床試驗(yàn)中[2]，10 名阿爾茨海默癥患者接受了 NK 細(xì)胞療法，認(rèn)知功能評分得到了改善。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，包括NK細(xì)胞、B細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞有助于緩解阿爾茲海默癥的疾病進(jìn)展。這些研究結(jié)果為阿爾茲海默癥的治療帶來了新思路。

參考文獻(xiàn)：

[1]Haney MS, Pálovics R, Munson CN, et al. APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer's disease microglia. Nature. Published online March 13, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07185-7

[2]Stansfield, N. (2023, December 3). NK cell therapy SNK01 improves cognitive function in Alzheimer disease for up to 11 weeks. AJMC. https://www.ajmc.com/view/nk-cell-therapy-snk01-improves-cognitive-function-in-alzheimer-disease-for-up-to-11-weeks

聲明

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