本文作者：中山大學(xué) 淺藍(lán)
本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授
引言
到目前為止，越來越多的臨床數(shù)據(jù)證實了間充質(zhì)干細(xì)胞在各種疾病的治療或再生修復(fù)中的強(qiáng)大潛力，例如針對骨骼及肌肉系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)等方面的疾病。而靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞作為一種最為常見的臨床治療方式，廣泛的應(yīng)用于臨床案例中。今天通過文獻(xiàn)匯總，盤點了間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸在神經(jīng)損傷、心血管疾病、肝膽疾病、遺傳性疾病、自身免疫性疾病、肺部疾病等領(lǐng)域的臨床案例，幫助大家了解間充質(zhì)干細(xì)胞輸注在人體健康改善上所起到的重要作用。
間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)由于具有巨大的免疫調(diào)節(jié)潛力以及在組織再生中的治療潛力而受到全世界的關(guān)注。MSCs不僅可以遷移到組織損傷區(qū)域，分化為多種細(xì)胞及組織參與免疫調(diào)節(jié)，分泌抗炎細(xì)胞因子[1]，而且還不用擔(dān)心機(jī)體的排斥反應(yīng)，因為很早就有文章證實MSCs能夠防止機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)[2]。
（圖片來自參考文獻(xiàn)1）
MSCs的分化多能性、自我更新能力、長期體外增殖、旁分泌潛能和免疫調(diào)節(jié)作用，為細(xì)胞治療和人體組織重建提供了全新的選擇。到目前為止，越來越多的數(shù)據(jù)證實了MSCs在各種疾病的治療或再生修復(fù)中的強(qiáng)大潛力，推動了臨床工作中許多疾病的治療進(jìn)展，例如骨骼及肌肉系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)方面的疾病[3]。
（圖片來自參考文獻(xiàn)3）
最近發(fā)表在“Stem Cell Research & Therapy”上的一篇名為“Clinical application of mesenchymal stem cell in regenerative medicine: a narrative review”的新綜述就系統(tǒng)討論了干細(xì)胞在各系統(tǒng)疾病中發(fā)揮的作用。
而靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞做為一種最為常見的治療方式，廣泛應(yīng)用于臨床疾病的治療研究當(dāng)中，今天就讓我們來一起看看間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注對多系統(tǒng)疾病的改善都有哪些臨床證據(jù)？
靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞，改善神經(jīng)損傷
創(chuàng)傷性脊髓損傷（traumatic spinal cord injury，SCI）做為我國殘疾的一大重要病因，在直接醫(yī)療保健費(fèi)用以及經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)力損失方面，都給國家財政造成了巨大的負(fù)擔(dān)。幫助患者恢復(fù)一定的活動能力不僅可以為患者謀求到更好的生活質(zhì)量，更可以有效地節(jié)省國家的醫(yī)療財政支出，但是目前并沒有非常行之有效的辦法。
Osamu Honmou等人發(fā)現(xiàn)用間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注回患者體內(nèi)可能有助于髓鞘再生、免疫調(diào)節(jié)、增強(qiáng)損傷軸突的恢復(fù)、替換損傷細(xì)胞以及增強(qiáng)神經(jīng)可塑性等等，從而進(jìn)一步改善患者的活動能力。
（圖片來自參考文獻(xiàn)4）
研究團(tuán)隊招募了13例脊髓損傷的患者，連續(xù)8天靜脈注射1*108的自體MSCs，結(jié)果顯示，在 MSC 輸注后6個月，13例患者中有12例基于 ASIA 分級的神經(jīng)系統(tǒng)得到改善。在 MSC 輸注前被歸類為 ASIA A 的 6 例患者中，有 5 例改善至 ASIA B （3/6） 或 ASIA C （2/6），2 例 ASIA B 患者改善至 ASIA C （1/2） 或 ASIA D （1/2），5 例 ASIA C 患者改善并達(dá)到 ASIA D （5/5） 的功能狀態(tài)。
值得注意的是，所有5名ASIA C患者在輸注 MSC 后1天就觀察到從 ASIA C 到 ASIA D 的改善。與所有患者輸注 MSC 前的評分相比，ISCSCI-92 和 SCIM-III 的評估在 MSC 輸注后6個月時功能有所改善[4]。由上圖也可以很直觀的看出緩解情況。
2、靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞，改善心血管疾病
非缺血性擴(kuò)張型心肌病（NIDCM）是一種進(jìn)行性疾病，目前尚無治愈方法，通常只能以心臟移植做為治療終點。而基于干細(xì)胞的心臟病治療是一種很有前途的新治療策略，在心力衰竭 （HF） 領(lǐng)域，hMSC具有的抗纖維化和促再生作用已經(jīng)證實可改善既往心肌梗死患者的心室功能和結(jié)構(gòu)。因此間充質(zhì)干細(xì)胞在NIDCM等疾病中可能也具有重要的治療意義。
Hare等人將37例非缺血性擴(kuò)張型心肌病患者分為兩組，分別經(jīng)由靜脈輸注接受1×10^8同種異體和自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療[5]。兩組患者的NYHA心衰分級問卷得分均下降，患者左心功能參數(shù)，患者運(yùn)動功能狀態(tài)，肺功能指標(biāo)都得到了不同程度的提高。主要的心臟不良事件發(fā)生率也均在可控制范圍之內(nèi)。
（圖片來自參考文獻(xiàn)5）
3、靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞，改善肝膽疾病
原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種進(jìn)行性自身免疫性肝病，可導(dǎo)致肝內(nèi)膽管大量喪失，最終可導(dǎo)致膽汁淤積、晚期纖維化、肝硬化、肝功能衰竭，甚至肝細(xì)胞癌。熊去氧膽酸(UDCA)是目前唯一被批準(zhǔn)用于治療PBC的藥物。對UDCA治療有反應(yīng)的患者的預(yù)期壽命與一般人群相當(dāng)，然而，超過40%的患者對UDCA不完全反應(yīng)，從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展，最終需要肝移植或因肝臟相關(guān)原因死亡。
幸運(yùn)的是，研究者們發(fā)現(xiàn)了一種新的治療方式——靜脈輸注干細(xì)胞。Wang等人發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者靜脈注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(0.5× 10^6細(xì)胞/kg)的方案是可行的，且耐受性良好[6]。
（圖片來自參考文獻(xiàn)6）
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)MSCs可以顯著降低了ALP和GGT的水平從而改善PBC的癥狀。這一發(fā)現(xiàn)為UDCA不敏感的PBC的治療提供了新的途徑，也展示了干細(xì)胞治療在未來醫(yī)學(xué)中的巨大潛力。
4、靜脈輸注干細(xì)胞，改善遺傳性疾病
先天性肌肉萎縮癥是一種遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為肌肉營養(yǎng)不良和逐漸萎縮。這是由于基因突變導(dǎo)致的肌肉中某些蛋白質(zhì)的合成障礙或缺失。然而，目前對于先天性肌肉萎縮癥的臨床治療存在明顯不足。盡管早期檢測和治療可以幫助控制癥狀的發(fā)展，但完全治愈的可能性極低。
近期LEE等人發(fā)現(xiàn)，經(jīng)由靜脈輸注干細(xì)胞治療后，治療組受傷肌肉纖維化均大幅減少，且恢復(fù)了抗肌萎縮蛋白的表達(dá)[7]。
（圖片來自參考文獻(xiàn)7）
采用這種方式可以刺激受損區(qū)域的再生，幫助形成新的肌肉組織，取代受損的部分。從而可以在體內(nèi)實現(xiàn)更快速的康復(fù)過程，縮短康復(fù)期，減輕運(yùn)動者的痛苦，患者也可以重獲肌肉的力量和功能，重塑身體的健康。
5、靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞，改善自身免疫性疾病
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，會導(dǎo)致抗體-抗原免疫復(fù)合物沉積在各種器官中。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)免疫功能紊亂，大量自身抗體和免疫復(fù)合物產(chǎn)生，造成多系統(tǒng)和多器官的損害。
我國學(xué)者[8] 對40名活動性和難治性SLE患者進(jìn)行了一項臨床試驗。經(jīng)過臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療后，患者的觀察結(jié)果顯示SLEDAI和BILAG評分以及蛋白尿、血清肌酐和尿素氮顯著下降。同時，血清白蛋白和補(bǔ)體濃度增加，并且沒有顯示與給藥相關(guān)的不良事件，所有參與者都能很好地耐受干預(yù)治療。
6、靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞，改善肺部疾病
近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞被廣泛應(yīng)用到了肺部疾病的治療研究當(dāng)中，并且相繼取得了臨床療效。在治療感染性肺部疾病的過程中，通過免疫調(diào)節(jié)作用，間充質(zhì)干細(xì)胞可發(fā)揮抗炎、抗凋亡以及抗微生物作用，能有效的保護(hù)肺內(nèi)皮和肺泡上皮細(xì)胞，增強(qiáng)肺泡液清除，抑制肺纖維化。
例如，一項雙盲、多中心的隨機(jī)對照試驗，共納入了40例新冠肺炎危重癥患者，在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的同時，其中20例患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈滴注，另外20例患者接受生理鹽水靜脈滴注。
治療后，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組患者存活率明顯提高了2.5倍；此外，在合并其他疾病的新冠肺炎患者中，其存活率更是提高到了4.5倍。
（圖片來自參考文獻(xiàn)9）
小結(jié)
靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞做為干細(xì)胞療法中最廣泛使用一種的給藥方式，劑量通常在1× 10^6細(xì)胞/kg到2× 10^8細(xì)胞/kg之間。且MSCs多次給藥比單次注射更有益。
與傳統(tǒng)藥物治療相比，接受靜脈輸注干細(xì)胞的患者往往能夠獲得更為顯著的治療效果。但目前，關(guān)于干細(xì)胞療法治療改善多種疾病的機(jī)制，仍然需要更多的研究來提供進(jìn)一步的科學(xué)數(shù)據(jù)。是隨著研究的不斷深入，這種創(chuàng)新性的治療方法有望為患者提供新的治療選擇，也預(yù)示著未來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的多樣性和個體性。
參考文獻(xiàn)：
[1] Uccelli A, Moretta L, Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease. Nat Rev Immunol. 2008 Sep;8(9):726-36. doi: 10.1038/nri2395IF: 100.3 Q1 . PMID: 19172693.
鏈接：https://www.nature.com/articles/nri2395
[2] Ma, S., Xie, N., Li, W. et al. Immunobiology of mesenchymal stem cells. Cell Death Differ 21, 216–225 (2014). https://doi.org/10.1038/cdd.2013.158
鏈接：https://www.nature.com/articles/cdd2013158#citeas
[3] Margiana, R., Markov, A., Zekiy, A.O. et al. Clinical application of mesenchymal stem cell in regenerative medicine: a narrative review. Stem Cell Res Ther 13, 366 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03054-0
鏈接：https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-022-03054-0#citeas
[4]Honmou, Osamu et al. “Intravenous infusion of auto serum-expanded autologous mesenchymal stem cells in spinal cord injury patients: 13 case series.” Clinical neurology and neurosurgery vol. 203 (2021): 106565. doi:10.1016/j.clineuro.2021.106565
鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33667953/
[5]Hare, Joshua M et al. “Randomized Comparison of Allogeneic Versus Autologous Mesenchymal Stem Cells for Nonischemic Dilated Cardiomyopathy: POSEIDON-DCM Trial.” Journal of the American College of Cardiology vol. 69,5 (2017): 526-537. doi:10.1016/j.jacc.2016.11.009
鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27856208/
[6] Wang, Lifeng et al. “Pilot study of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transfusion in patients with primary biliary cirrhosis.” Journal of gastroenterology and hepatology vol. 28 Suppl 1 (2013): 85-92. doi:10.1111/jgh.12029
鏈接：https://www.et-fine.com/10.1111/jgh.12029
[7]Lee, Eun-Mi et al. “Therapeutic effects of mouse adipose-derived stem cells and losartan in the skeletal muscle of injured mdx mice.” Cell transplantation vol. 24,5 (2015): 939-53. doi:10.3727/096368914X678599
https://journals.sagepub.com/doi/10.3727/096368914X678599?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
[8] Long-term safety of umbilical cord mesenchymal stem cells transplantation for systemic lupus erythematosus: a 6-year follow-up study.
鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27270729/
[9][1]https://epaper.gmw.cn/gmrb/html/2014-12/11/nw.D110000gmrb_20141211_3-12.htm?div=-1
